Фармакопея

Oxytetracyclini dihydras

Posted 7/26/2009 в 11:34:56 ПП

ОКСИТЕТРАЦИКЛИНА ДИГИДРАТ
Окситетрациклина дигидрат (не для инъекций)

Окситетрациклина дигидрат стерильный
Молекулярная формула. С22Н24N2O9-2Н20.

Относительная молекулярная масса. 496,5.
Химическое наименование. (45,4ай,55,5ай,65,125)-4-(диметил-амино)-1,4,4а,5,5а,6,11,12а-октагид!ро-3,5,6,10,12,12а - гексагидро-кси-6-метил-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамида дигидрат; [4S-(4а,4аа,5а,5аа,бр,12аа) ]-4-(диметиламино) - 1,4,4а,5,5а,6,11,12а-октагидро-3,5,6,Ю,12,12а - гексагидрокси-б-метил - 1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамида дигидрат; per. № CAS 6153-64-6 (дигидрат).
Описание. Бледно-желтый кристаллический порошок без запаха.
Растворимость. Очень мало растворим в воде; умеренно растворим в этаноле (~750 г/л) ИР; легко растворим в разведенных кислотах и щелочах.
Категория. Антибактериальное средство.
Хранение. Окситетрациклина дигидрат следует хранить в плотно укупоренной таре, предохраняющей от действия света.
Указание на этикетке. Указание на этикетке «Стерильный окситетрациклина дигидрат» означает, что данное вещество отвечает дополнительным требованиям, предъявляемым к стерильному окситетрациклина дигидрату, и может быть использовано для парентерального введения или других видов стерильного применения.
Дополнительная информация. Окситетрациклина дигидрат темнеет на ярком солнечном свете. Он разрушается в растворах с рН ниже 2 и быстро разрушается щелочными растворами гидр-оксидов.
ТРЕБОВАНИЯ
Общее требование. Окситетрациклина дигидрат содержит не менее 920 ME окситетрациклина в 1 мг в пересчете на безводное вещество.
Подлинность
А. Проводят испытание, как описано в разделе «Тонкослойная хроматография» (т. 1, с. 92), используя сорбент из кизельгура, приготовленный следующим образом: к 25 г кизельгура Р1 добавляют 50 мл смеси 2,5 мл глицерина Р и 47,5 мл динатрия эдетата (0,1 моль/л) ТР, с рН, предварительно доведенной до 7 аммиаком (•— 100 г/л) ИР. Покрывают пластинки этой смесью и дают им высохнуть при комнатной температуре в течение 70— 90 мин или до такой степени, которая обеспечивает удолетвори-тельное разделение. Для подвижной фазы готовят 200 мл смеси 2 объемов этилацетата Р, 2 объемов хлороформа Р и 1 объема ацетона Р, встряхивают с 25 мл раствора динатрия эдетата (0,1 моль/л) ТР, предварительно доведенного до рН 7 аммиаком (~100 г/л) ИР, дают осесть и используют нижний слой. Наносят на пластинку отдельно по 1 мкл каждого из 3 растворов в метаноле Р, содержащих (А) 0,50 мг испытуемого вещества в 1 мл, (Б) 0,50 мг стандартного образца окситетрацикли-на дигидрата СО в 1 мл и (В) смесь 0,50 мг хлортетрациклина гидрохлорида СО в 1 мл, 0,50 мг окситетрациклина дигидрата СО в 1 мл и 0,50 мг тетрациклина гидрохлорида СО в 1 мл. После извлечения пластинки из хроматографической камеры дают ей высохнуть на воздухе, обрабатывают ее парами аммиака (~260 г/л) ИР и оценивают хроматограмму в ультрафиолетовом свете (365 нм). Основное пятно, которое дает раствор А, соответствует по положению, внешнему виду и интенсивности пятну, которое дает раствор Б. Тест достоверен только в том случае, если на хроматограмме, которую дает раствор В, видны 3 четко разделившихся пятна.
Б. К 1 мг испытуемого вещества добавляют 2 мл серной кислоты (~1760 г/л) ИР; появляется темно-красное окрашивание, которое при добавлении 0,1 мл воды сменяется желтым.
Удельное оптическое вращение. Растворяют 0,25 г в количестве соляной кислоты (0,1 моль/л) ТР, достаточном для получения 25 мл, и оставляют на 60 мин. Измеряют вращение и пересчитывают результат на безводное вещество: [aJ^>°c=OT —203 до —216°.
Сульфатная зола. Не более 5,0 мг/г.
Вода. Проводят определение методом А, описанным в разделе «Определение воды методом Карла Фишера» (т. I, с. 155), используя около 0,25 г испытуемого вещества; содержание воды не менее 40 и не более 75 мг/г.
рН раствора. рН раствора испытуемого вещества с концентрацией 10 мг/мл в свободной от диоксида углерода воде Р составляет 4,5—7,5.
Поглощение в ультрафиолетовой области спектра. Спектр поглощения раствора испытуемого вещества с концентрацией 20 мкг/мл в соляной кислоте (0,1 моль/л) ТР при наблюдении между 230 и 400 fm дает 2 максимума при длинах волн около
268 и 353 нм. Поглощение в кювете с толщиной слоя 1 см при 353 нм не менее 0,54 и не более 0,58.
Светопоглощающие примеси. Готовят раствор испытуемого вещества с концентрацией 2,0 мг/мл в смеси 1 объема соляной кислоты (1 моль/л) ТР и 99 объемов метанола Р и измеряют поглощение в кювете с толщиной слоя 1 см при 490 нм в течение 1 ч с момента приготовления раствора; поглощение не более 0,25. Готовят раствор испытуемого вещества с концентрацией 10 мг/мл в смеси 1 объема соляной кислоты (1 моль/л) ТР и 99 объемов метанола Р и измеряют поглощение в кювете с толщиной слоя 1 см при 490 нм в течение 1 ч с момента приготовления раствора; поглощение не более 0,20.
Количественное определение. Проводят определение, как описано в разделе «Количественное определение микробиологической активности антибиотиков» (т. 1, с. 165), используя или (а) Bacillus pumilus (штамм NCTC 8241 или АТСС 14884) в качестве тест-организма, культуральную среду Kcl с конечным значением рН 6,5—6,6, стерильный фосфатный буфер рН 4,5 ИР, окси-тетрациклин в соответствующей концентрации (обычно 2—? 20 МЕ/мл) и температуру инкубации 37—39 °С, или (б) Bacillus cereus (штамм АТСС 11778) в качестве тест-организма, культуральную среду Kcl с конечным значением 5,9—6,0, стерильный фосфатный буфер рН 4,5 ИР, окситетрациклин в соответствующей концентрации (обычно 0,5—2 МЕ/мл) и температуру инкубации 30—33 СС. Точность определения такова, что фидуциальные пределы ошибки для найденной активности (Р = = 0,95) не менее 95 и не более 105% от найденной активности. Верхний фидуциальный предел ошибки для найденной активности (Р = 0,95) не менее 900 ME окситетрациклина на 1 мг в пересчете на безводное вещество.
Дополнительные требования к стерильному окситетрациклина дигидрату
Неспецифическая токсичность. Проводят испытания, как описано в разделе «Неспецифическая токсичность» (т. 1, с. 176), используя 0,5 мл раствора, приготовленного следующим образом: растворяют 40 мг испытуемого вещества в 2,0 мл соляной кислоты (0,1 моль/л) ТР и разводят количеством стерильной воды Р, достаточным для получения 20 мл.
Пирогенность. Проводят испытание, как описано в разделе «Испытание на пирогенность» (т. 1, с. 176), вводя кролику на 1 кг массы 1 мл раствора, приготовленного следующим образом: растворяют 50 мг испытуемого вещества в 2,5 мл соляной кислоты (0,1 моль/л) ТР и разводят до 10,0 мл стерильной водой Р.
Стерильность. Испытуемое вещество отвечает требованиям, описанным в разделе «Испытание антибиотиков на стерильность» (т. 1, с. 152), применяют методику мембранной фильтрации и разводящую жидкость, содержащую 1 мл макрогола гс-изооктилфенилового эфира Р на 1 л пептона (1 г/л) ИР.